类风湿关节炎的治疗新进展

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医院风湿免疫科严佳欣撰写的一篇综述文章，这里转载过来。从类风湿关节炎的发病机制，类风湿关节炎的诊断治疗，到今天的这一篇《类风湿关节炎的治疗新进展》，目前市面上关于类风湿关节炎的资料已经大概搜集得差不多了。

[摘要]类风湿关节炎是一种常见的全身自身免疫性疾病，可引起关节肿痛、畸形及不同程度的残疾，影响患者的生活质量。随着对发病机制的深入研究，出现了越来越多的治疗类风湿性关节炎的药物，除非甾类抗炎药、糖皮质激素及传统合成改善病情抗风湿药物外，生物制剂体现了明显的优势，具有广泛的应用前景。本文重点对类风湿性关节炎治疗药物的新进展进行综述。类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以关节疼痛、肿胀及进行性侵蚀病变为特点的全身自身免疫性疾病，最终会导致残疾、降低生活质量甚至死亡。RA作为慢性进展性疾病，目前尚无根治方法，非甾体类抗炎药联合缓解病情抗风湿药物已经成为治疗的基石，能降低疾病的活动度、延缓疾病进程，但仍有部分患者不能耐受或病情不能获得满意控制。近年来，随着对RA发病机制的深入研究，用于治疗RA的新型药物不断问世。1合成类改善病情抗风湿药物(syntheticdiseasemodifyinganti-rheumaticdrugs,sDMARDs)传统的sDMARDs包括甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、来氟米特(leflunomide,LEF)、羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤及环孢素等，新型合成药物包括他克莫司(tacrolimus,TAC)及艾拉莫德(iguratimod,IGU)。在RA患者中，单独使用MTX联合其他sDMARDs仍然是“锚定”疗法，早期干预可改善临床结果，减少关节损伤和致残率，其临床疗效和长期安全性早已得到证实。G.S.HAZLEWOOD等观察到，与口服MTX治疗的患者相比，接受相同剂量皮下注射MTX治疗的患者表现出更长时间的治疗依从性，更好的治疗效果，以及更好的生物利用度和更低的胃肠发病率。糖皮质激素虽然是速效消炎药，但由于它能迅速减轻炎症反应、减缓结构性损伤，可使用糖皮质激素作为MTX起效前的过渡治疗，但激素的毒副作用如骨质疏松、电解质紊乱、向心性肥胖、增加感染风险等仍限制其长期应用。在临床耐受性方面，LEF被提议作为RA治疗中的关键药物，与MTX单独使用疗效相当。此外，LEF能预防和控制RA骨破坏的放射学进展。当LEF的血液质量浓度13mg/L时发挥功能，10mg/d的使用剂量可在体内蓄积达到该有效浓度。考虑到LEF的半衰期较长，L.M.REN等比较了10mg/d和50mg/周给药的临床效果，结果表明两组具有类似的临床优势。TAC是一种通过特异性抑制钙调磷酸酶途径阻断T细胞活化的免疫抑制药物。自年在日本被批准用于RA的治疗，作为对生物制剂反应不充分的患者治疗的额外选择。最近，K.ISHIDA等对例RA患者进行了TAC的治疗监测，基线时的平均剂量为1.1mg/d，24周时增至1.4mg/d，结果显示58.5%的患者有缓解或低度疾病活动，而仅0.5%者出现了至少1种不良事件(如腹痛、口腔炎)。IGU通过抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)及白细胞介素(interleukin,IL)发挥作用，还通过抑制破骨细胞和刺激成骨细胞产生对骨的合成代谢起作用。Z.XIA等对例接受过传统DMARD治疗的患者发起为期24周的前瞻性试验，分别接受IGU+MTX、IGU单独(25mgbid)或MTX单独(10mg/周)治疗。结果显示联合治疗组患者24周后关节疼痛缓解率较另两组增加，炎性指标显著低于单一疗法组，而感染和肝损伤的风险并未增加。2.生物类改善病情抗风湿药物(biologicaldiseasemodifyinganti-rheumaticdrugs,bDMARDs)随着bDMARDs的出现，RA治疗取得了重大进展，其疗效在随机临床试验中得到了令人信服的证明。年更新的欧洲抗风湿病联盟(theEuropeanLeagueAgainstRheumatism,EULAR)指南建议：如果第一个sDMARDs策略未达到治疗目标(临床缓解或低活动度)，当预后不良因素存在时，应考虑添加bDMARDs或靶向合成药物。2.1抗肿瘤坏死因子拮抗剂(tumornecrosisfactorinhibitors,TNFi)TNF-α是一种调节免疫应答的炎症级联中心的细胞因子，它能诱导局部炎症和血管翳形成，导致软骨侵蚀和骨质破坏。TNF-α水平在RA患者关节滑膜中升高，且与患者疾病的活动度及关节破坏程度呈正相关。多项临床试验显示TFNi联合MTX显示持续的临床疗效，并能延缓关节破坏影像学进展。但是，抑制TNF可能削弱宿主免疫功能的有效性，一方面导致感染的风险增加，另一方面减少对肿瘤细胞的免疫监视。与依那西普和英夫利昔单抗相比，用阿达木单抗治疗的患者发生严重感染事件的风险似乎更高。现在抑制TNF是否会增加恶性肿瘤的发病率仍是争论的焦点。F.I.SCOTT等指出，与合成DMARDs治疗的RA患者相比，使用TNFi的患者非黑素瘤皮肤癌的患病风险增加。2.2IL-6受体拮抗剂IL-6对免疫系统具有各种作用，包括刺激成骨细胞、破骨细胞、巨噬细胞、辅助性T细胞和调节性T细胞的产生。妥珠单抗是一种人源化单克隆IL-6受体拮抗剂，能有效抑制RA患者的关节炎症反应。此外，托珠单抗对严重贫血或继发性淀粉样变性的RA患者特别有效，因为它可以引起C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A和铁调素的下调。一项为期24周的大型开放研究证实托珠单抗作为单一治疗或与其他DMARDs组合使用时具有相似的有效性和安全性，常见的不良事件为感染、皮疹、头痛和生化异常(如血脂水平升高和肝转氨酶升高)。3.靶向合成改善病情抗风湿药物(targetedsyntheticdisease-modifyinganti-rheumaticdrugs,tsDMARDs)bDMARDs虽起效迅速，但易引起细菌、真菌和病毒感染，并使淋巴瘤患病风险增加。上述生物制剂仅瞄准单一细胞因子，仍有部分患者对上述治疗无效或在撤回治疗后复发。小分子靶向合成药物成为RA治疗近年来研究的热点。3.1粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)受体拮抗剂GM-CSF是一种促炎细胞因子，它在RA的发病机制中起着重要作用，它对巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞的激活、分化和存活起着重要作用。GM-CSF和它的受体在滑膜组织和循环单核细胞中得到调节。马夫利列单抗是一种针对GM-CSF受体的全人源化的单克隆抗体，可竞争性拮抗GM-CSF信号传导，其设计目的是调节巨噬细胞和中性粒细胞的激活、分化和存活，从而减少炎症损伤的细胞数目。它的功效已经被临床Ⅱ/Ⅲ期试验证实，且在对一种或多种缓解病情抗风湿药物治疗疗效不佳的RA患者上得到了很好的耐受性，但是它还没有在对TNFi疗效不佳的RA患者上评估。马夫利列单抗能明显改善疼痛状况，疗效随剂量累积逐渐增强，最新发表的数据显示mg/d的剂量获得了最佳疗效。不良反应主要有卡氏肺囊虫肺炎、肠道感染等。3.2Janus激酶抑制剂随着多种激酶在免疫激活和炎症信号通路中的关键作用机制被深入认识，Janus激酶/信号传导及转录激活因子信号通路(Janus-activatedkinasesignaltransducersandactivatorsoftranscription,JAK-STAT)被发现在RA发病中起着重要作用。JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，其在哺乳动物中包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。STAT家族则包括7个成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，都可被多种细胞及其相关的JAK激活。关节滑膜慢性炎症被认为是RA病理生理的中心环节，TNF-α、IL-6等细胞因子通过JAK-STAT通路募集免疫细胞，从而诱导促炎细胞因子的生成，形成慢性的炎症级联反应放大，诱导基质金属蛋白酶的产生及破骨细胞的成熟和活化，导致软骨和骨骼进行性的破坏。JAK抑制剂通过特异性阻断JAK-STAT信号通路减少促炎细胞因子的释放，减少RA的瀑布式炎症反应发生。托法替尼是第一个批准使用治疗RA的JAK抑制剂。目前，它被优先分类为非选择性JAK抑制剂，它能抑制JAK1和JAK3，并在较小程度上抑制JAK2。临床Ⅱ期和Ⅲ期试验显示出托法替尼作为单药治疗或与其他DMARDs药物联用在RA治疗中的有效性和安全性。近年来，托法替尼的主要焦点在于其报道的较多不良事件。最常见的不良反应有鼻咽炎，总胆固醇增加，转氨酶升高，血肌酐升高和贫血。此外还报道了机会性感染如带状疱疹，肺部感染如隐球菌肺炎、肺结核，尽管大部分不良事件均可耐受和可控制。巴瑞克替尼是一种选择性JAK1/JAK2抑制剂。一项临床试验将确诊高疾病活动度的成人RA患者按比例随机分为MTX单一治疗组(每周服用1次，起始剂量为10mg/周，如果可以耐受则在第8周加量至20mg/周)、巴瑞克替尼单一治疗组(每天口服4mg)和巴瑞克替尼+MTX联合治疗组。巴瑞克替尼单一治疗组在24周后临床缓解达77%，而MTX单一治疗组仅达66%，提示巴瑞克替尼单独用药比MTX单独用药更有效，类似的疗效在联合治疗组中也同样被观察到。巴瑞克替尼治疗组治疗第1周疾病活动和身体功能即明显改善，关节破坏影像学进展亦明显减少。3组严重不良事件发生率相似(分别为10%、8%、8%)，相关不良事件的发生率相似(分别为72%、71%和78%)，其中联合治疗组的感染率最高。淋巴细胞的减少及带状疱疹的发生在巴瑞克替尼治疗组中很少被报道，可能与巴瑞克替尼选择性抑制特征有关。

bDMARDs的成功研发开启了风湿病学治疗的新篇章，随着RA发病机制研究的不断深入，相信将会研制出更多有效、安全、经济的RA治疗药物。

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