专题笔谈l滤泡性淋巴瘤预后和分层治疗

专题笔谈·恶性淋巴瘤诊治进展

滤泡性淋巴瘤预后和分层治疗策略

叶琇锦，钱文斌

医院血液科，杭州

中国实用内科杂志，，35(2)：99-

关键词:

滤泡性淋巴瘤;病理分期

Keywords:

follicularlymphoma;pathologicalstaging

作者简介

钱文斌，主任医师、教授、博士生导师。医院血液科副主任，浙江省血液肿瘤诊治重点实验室副主任。兼任浙江省医学会血液学分会候任主任委员，浙江省医师协会血液科医师分会副会长。《中华血液学杂志》通讯编委，StemCellofInvestigation编委。

滤泡性淋巴瘤(FL)是西方国家最常见的惰性淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的35%。我国FL发病率较西方国家低，占NHL的5.9%~7.0%[1]。FL是来源于滤泡生发中心的含滤泡中心细胞及滤泡中心母细胞的B淋巴细胞恶性肿瘤。临床上，多数患者表现为无症状淋巴结肿大，因此诊断时患者往往处于进展期，超过50%的患者有骨髓侵犯。由于惰性疾病的特点、患者初始治疗后很容易复发、复发后的挽救治疗获得的缓解期短，所以FL的治疗还有争议。尽管如此，目前采用的治疗策略是根据患者的病理分级、临床分期和危险因素进行分层治疗，以及利妥昔单抗的应用显著改善了患者的预后。本文就FL的预后因素及分层治疗进展做一综述。

1FL的预后因素

1.1病理分级

FL是异质性疾病，世界卫生组织(WHO)病理分级依据每个高倍镜下滤泡中心母细胞的数量将FL分为1~3级。3级又可细分为3a(滤泡中心细胞与滤泡中心母细胞混合存在)和3b(滤泡中心母细胞为主)[2]。一般认为，1~3a级FL是惰性的，具有共同的组织学和分子学特征;3b级组织学类似于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，是侵袭性的。也有研究认为3a级FL应按DLBCL对待。有10%~70%的FL患者从惰性向高侵袭性DLBCL转化，年风险率为2%~3%[3]。

1.2FL国际预后指数(FLIPI)

判断FL预后最好的方法是FLIPI和病理分级[4]。年，Solal-Celigny等[5]回顾性研究余例患者建立了FLIPI，提出年龄60岁、AnnArbor分期Ⅲ或Ⅳ期、血红蛋白(Hb)g/L、乳酸脱氢酶(LDH)水平高于正常上限和受累淋巴结区域4个是影响总生存(OS)的危险因素(表1)。依据FLIPI评分，FL被分为低危(0或1分)、中危(2分)、高危(≥3分)3组，其10年OS率分别为70.7%、50.9%和35.5%。但FLIPI的建立是基于利妥昔单抗使用之前的数据，可能无法反映利妥昔单抗时代的疾病特点。年提出了FLIPI2是基于利妥昔单抗治疗的患者数据分析(表2)。FLIPI2指标包括年龄60岁、骨髓受累、Hbg/L、β2-微球蛋白高于正常上限以及受累淋巴结最大的直径6cm[6]。低、中、高危患者的5年无进展生存(PFS)分别为79.5%、51.2%和18.8%。国内FL预后尚缺乏大型临床研究。小样本单中心研究报道我国患者中位发病年龄和骨髓受累比例均较国外低[7]。

1.3其他预后因素

近年来研究表明，微小残留病也影响FL预后，Rambaldi等[8]应用聚合酶链式反应(PCR)检测治疗前后患者骨髓和外周血Bcl-2/IgH，阴性者和阳性者无复发率差异有统计学意义，分别为57%和20%。另有回顾性研究发现治疗后PETCT持续阳性者易早期复发，是预后不良的指标。一些基因高表达，包括涉及细胞周期调节、DNA合成、高代谢和细胞增殖信号途径的基因，也是预后不良的因素[9]。但其临床价值如何有待深入研究。

2FL的治疗策略

2.1FL的一线治疗

病理3级FL和转化的患者按高侵袭性淋巴瘤治疗。以下讨论1级和2级FL的治疗。

2.1.1Ⅰ期和Ⅱ期FL的治疗对于Ⅰ、Ⅱ期患者，国内外指南一致推荐进行受累野放疗(IFRT)[10-11]，其10年OS率达60%~80%，中位生存期约19年[12]，其中有些患者可能治愈[11]。对于IFRT不良反应风险评估可能超过临床获益时，不宜放疗，采取观察。年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南还推荐利妥昔单抗±化疗、利妥昔单抗±化疗+IFRT治疗Ⅰ、Ⅱ期患者。研究表明，与单用放疗相比，上述治疗虽然改善了患者的PFS，但并不能改善OS。因此，建议采用中国指南的推荐:对于高肿瘤负荷或FLIPI评分1分的患者，可选择联合免疫化疗[10]。

2.1.2Ⅱ期伴大包块、Ⅲ期和Ⅳ期FL的治疗Ⅲ~Ⅳ期患者目前是不能治愈的。无症状或没有治疗指征的患者进行观察随访，待疾病进展或转化时治疗。有症状或治疗指征者需要治疗。NCCN指南采用治疗指征的标准是GELF标准，包括(1)B症状;(2)≥3处淋巴结累及，每个淋巴结的直径均≥3cm;(3)任何淋巴结或结外肿瘤病灶的直径≥7cm;(4)脾大;(5)胸腔或腹腔积液;(6)血细胞减少[白细胞计数1.0×/L和(或)血小板计数×/L];(7)白血病(肿瘤细胞5.0×/L)。符合以上任一项指征，即需进行治疗。利妥昔单抗联合化疗是推荐的一线治疗方案，总体反应率90%，完全缓解(CR)率可达20%~60%，PFS超过4~5年。

近年来一些研究比较了这些方案的优劣。与R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)或R-FM(利妥昔单抗、氟达拉滨、米托蒽醌)相比，R-CVP(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)的反应率较低;而R-FM比R-CHOP毒性更大[13-14]。Rummel等[15]进行了R-CHOP和RB(利妥昔单抗、苯达莫司汀)的前瞻性随机对照研究，结果表明RB方案反应率更高、毒性更低、PFS更长，但是OS差异无统计学意义。年NCCN指南还推荐利妥昔单抗单用，其特点是能使得下一次需要治疗的时间推迟，但不能改善OS。总体上，对老年患者、体能评分差的患者选择RB、R-CVP可能更合适，或烷化剂单药联合利妥昔单抗。中国指南也强调应根据年龄、体能状态、合并症和治疗目标个体化选择治疗方案。

2.2二线治疗

复发患者不必急于治疗，大多数无症状患者可以观察。有治疗指证者(参考一线治疗指证)进行治疗。在有条件的情况下，复发患者应争取再次活检，以明确是否转化。如已向DLBCL转化，按DLBCL治疗。二线治疗方案包括利妥昔单抗单药、一线治疗的方案以及利妥昔单抗联合以氟达拉滨、米托蒽醌为基础的化疗方案。自体造血干细胞移植支持下的高剂量化疗主要用于第一次复发的患者，尤其是一线治疗反应持续时间短的患者。对于二次复发患者可选择高剂量化疗和非清髓异基因骨髓移植。2种抗CD20的放射免疫制剂，即I-托西莫单抗和90Y-替伊莫单抗，均已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗复发和难治FL患者。两者的反应率为60%~80%，有20%~37%患者可达到CR，平均4年后才出现疾病进展。

2.3维持治疗

利妥昔单抗主要用于进展期患者一线治疗后的维持治疗，也可用于复发、难治患者二线治疗后的维持治疗。多项国际随机临床研究均证明应用利妥昔单抗维持治疗，与对照组相比，PFS显著延长，但OS没有获益[16]。中国指南建议每2~3个月应用利妥昔单抗维持治疗1次，共2年。

2.4治疗新进展

目前，有众多新方法用于治疗FL，包括新型单克隆抗体、免疫调节剂和新型药物(如激酶抑制剂等)。国内临床有实用价值的包括来那度胺和硼替佐米。Tuscano等[17]报道来那度胺联合利妥昔单抗治疗22例复发、难治FL，总反应率77%，CR率40.9%;随访43个月，平均反应持续时间15.4个月。有学者应用硼替佐米联合利妥昔单抗(对照组单用利妥昔单抗)治疗例复发、难治FL，治疗组总反应率和CR率(63.2%和25.1%)均显著高于对照组(49.4%和18.2%)。根据分子标记分层后，分子标记阳性患者治疗组PFS、总反应率和CR率与单用利妥昔单抗组差别更明显，分别为14.2个月、73.1%和34.6%，均显著高于对照组的9.1个月、47.6%和22.6%。

参考文献略。







































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