11月回顾RNA治疗领域的那些事儿

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以前混迹的RNA圈，准确的说是基于ncRNA研究开发的新疗法在临床上有几个进展，值得回味。

首先是CRISPR的FIH结果，CRISPR和Vertex联合公布了CRISPR/CAS9基因编辑产品CTX在SCD和β-地中海贫血患者中的阳性结果，还是先看下疾病的背景。

众所周知，正常的人体内会存在由2个α链和2个β链组成的成人血红蛋白HbA，α2β2)，以及由2个α链和2个γ链组成的胎儿血红蛋白(HbF，α2γ2)；其中新生儿在六周以前，体内主要以HbF为主，而出生六周以后则主要为HbA。

镰状红血球贫血症SCD中，两个拷贝的β链均被镰刀型血红蛋白(HbS)替代，而β-地中海贫血中HBB基因发生突变，血红蛋白的β链合成减少或缺乏，导致了α蛋白链相对过量，这两类都是常见的β-血红蛋白病，目前唯一的治疗方法是移植供血干细胞，但供体不足，而且通常有潜在的并发症。

Bluebird开发的细胞疗法Zynteglo，通过分离患者自体干细胞经慢病毒引入一个拷贝的βA-T87Q球蛋白基因(该基因编码的蛋白与内源β链功能无差别，突变主要是为了检测)，来恢复正常功能的成人血红蛋白的数量和比例，下图节选了临床中部分β地贫和SCD患者接受治疗后血红蛋白的组成结果。

根据1/2的临床试验HGB-、HGB-和3期试验HGB-、HGB-的部分结果显示，80%左右患者用药后不再需要输血，因此zynteglo于19年6月获得欧盟有条件批准，用于12岁以上无β0/β0基因型、无异体干细胞移植供体的输血依赖型地中海贫血治疗。

另外有研究方向，β-血红蛋白病患者中具有遗传突变、导致继续产生HbF的临床症状并不会那么严重，一般HbF白通常在出生后的几个月内才产生，在之后就转为全面生产HbA，因此利用HbF的重新活化来替代HbA功能，可能成为补充β链之外的治疗SCD和β地中海贫血等疾病的替代策略。

BCL11A对HbF的表达有直接负性调控作用，而CTX通过编辑BCL11A基因破坏抑制作用，诱导γ链的表达，从而增加功能性的HbF，最终减少β地贫和SCD患者的额外输血需求，从而达到治疗目的。

操作流程，也是一个exvivo的过程：

下面看结果，第1例β地贫患者，入组前每年需要输血16.5次，接受CTX输注后33天和37天成功进行了中性粒细胞和血小板的植入，共报道2例SAE，均与CTX无关并消退（白消安处理引起的静脉闭塞性肝病和中性粒细胞引起的肺炎）。

CTX输注后9个月，患者不依赖输血，总血红蛋白水平稳定在11.9g/dL，其中HbF10.1g/dL，表达HbF的红细胞占到外周红细胞的99.8%。

而在SCD患者在入组临床研究前每年经历7次血管闭塞性危象(VOC)，在接受CTX输注后30天成功实现中性粒细胞和血小板移植。报道的三例SAE：中性粒细胞减少，胆石症和腹痛的败血症，均与CTX无关，目前都已消退。

CTX输注后4个月内不再报道有VOC发生，总血红蛋白水平为11.3g/dL，其中正常的HbF占到了46.6％，表达HbF的红细胞占到外周红细胞的94.7％。

早期结果还是鼓舞人心，期待后续的疗效和安全性结果更新。

原位修复患者体内的基因突变，是从根本上治愈血红蛋白病的手段，但是受制于修复效率和安全性，这种方法通常较难实现。退而求其次，在添加正常的珠蛋白基因拷贝或者上调胎儿型血红蛋白的表达，是相对容易实现的策略，能够在不同程度上缓解患者的症状，通过一次性干预后带来长期的益处，这个方向是正确的。

只是就β地贫和SCD而言：恢复正常的HbA和增加HbF相比，哪个更合适？

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CTX临床更新