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DrugNews2016年11月药物

2018-8-20 来源：不详浏览次数：次

中文编译：阿栗博士

快速导览

止痛麻醉类药物AnalgesiaAnesthesia

新型的Nav1.7通道阻滞剂DWN-在小鼠模型中可显著阻断神经性疼痛

抗肿瘤药物Cancer

VH-：新型高活性和选择性的缺氧信号化学探针

抗肿瘤免疫疗法CancerImmunotherapy

Lu标记的嵌合抗体NNV-有望用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病

心血管类疾病CardiovascularDisorders

勃林格殷格翰与安斯泰来的药物Micatrio在日本上市

内分泌类药物EndocrineDisorders

FDA批准Soliqua用于治疗2型糖尿病

FDA批准Intrarosa用于治疗绝经后女性的性交疼痛

欧盟批准Parsabiv用于治疗血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进

胃肠道疾GastrointestinalDisorders

研究人员发现新型的高活性FXR激动剂EP-

血液与凝血功能疾病HematologicalBloodCoagulationDisorders

Verseon公司报道新型直接凝血酶抑制剂VE-

抗感染药物Infections

MSDK.K.公司在日本上市elbasvir和grazoprevir两款新药

FDA批准Vemlidy用于治疗慢性乙肝

精神类疾病PsychiatricDisorders

新颖的TRPC4/5抑制剂有望用于焦虑症和抑郁症的治疗

SUVN-在动物精神病模型中显示抗抑郁作用

肾脏和尿路系统疾病Renal-UrologicDisorders

溶血磷脂酸受体可作为糖尿病肾病的治疗靶点

止痛药物麻醉类药物

年11月18日，新型的Nav1.7通道阻滞剂DWN-在小鼠模型中可显著阻断神经性疼痛

来自DaewoongPharmaceutical的科学家公布了一个口服、强效并具选择性的Nav1.7钠离子通道拮抗剂DWN-的研究数据。该化合物对人和小鼠的Nav1.7通道拮抗作用的IC50值分别为50和41nM，而在Nav1.1,1.2,1.3,1.4和1.5通道的IC50值分别为2.0，3.2，1.1，0.01和6.3mM。DWN-可以选择性的稳定慢速非激活状态的Nav1.7通道，而休眠状态无效（IC50=12,nM）。该化合物可以抑制多种与红斑性肢痛症相关的突变通道，在野生型和FV，VM，PL和ST/IT突变体上的IC50值分别为31，46，55，53和72nM。在人的脊髓背根神经节研究中，DWN-显著阻断了对河豚毒素敏感的钠离子流，并在小鼠慢性压迫性损伤模型中以30mg/kg口服的剂量抑制了由机械、寒冷和热刺激等多种因素造成的神经性疼痛。（Park,S.etal.年第46届神经科学协会年会(Nov12-16,SanDiego),Abst.10）。

抗肿瘤药物

年11月21日，VH-：新型高活性和选择性的缺氧信号化学探针

Dundee大学和Cellzome公司的研究者们报道了一个新颖的高活性希佩尔-林道综合征抑癌基因（VHL）抑制剂，VH-。该化合物可以稳定缺氧诱导因子-alpha（HIF-alpha），并可通过一个新的机制引发缺氧应答，即通过脯氨酰羟化酶对HIF-alpha的羟基化作用阻断了VHL蛋白与HIF的蛋白-蛋白相互作用。体外实验证实VH-与VHL蛋白具有的高亲和力可以随浓度和时间促进HIF-alpha的羟基化作用，并进一步上调HIF目标基因的mRNA和蛋白表达水平。该研究结果显示VH-可作为高质量的缺氧信号化学探针并预见其有潜力成为与缺氧信号相关的抗肿瘤疗法的出发点。该研究是利用小分子探针作为羟基化HIF-alpha的选择性稳定剂并驱动HIF依赖的缺氧应答反应的首例报道。（Frost,J.etal.NatCommun,7:）。

图为VH-结构

抗肿瘤免疫疗法

Lu标记的嵌合抗体NNV-有望用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病

嵌合抗体在癌症治疗方面具有重要的优势，例如可以降低抗药性抗体不良反应和潜在的免疫学细胞毒性。来自NordicNanovector的研究者们报道了抗CD37抗体与Betalutin的嵌合抗体NNV-和Lu标记的嵌合抗体NNV-的临床前研究数据。在NK92细胞系中，NNV-与Fcgamma受体结合并诱导了抗体依赖的细胞毒作用。Lu标记的嵌合抗体NNV-在具有严重免疫缺陷的非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中显示了显著的肿瘤摄取，并在慢性弥散性淋巴细胞白血病模型中使小鼠生存期相对于生理盐水组延长了10天以上。在弥散性非霍奇金淋巴瘤的RAG-1小鼠中，NNV-与NNV-均相对于生理盐水组显示了明显的生存期延长效果。这些结果均有助于嵌合抗体NNV-的进一步研究与开发工作。（Heyerdahl,H.etal.年第29次欧洲核医学年会(Oct15-19,Barcelona),AbstOP）。

心血管类疾病

年11月21日，勃林格殷格翰与安斯泰来的药物Micatrio在日本上市

日本勃林格殷格翰公司和安斯泰来公司宣布抗高血压复方药物Micatrio（替米沙坦/苯磺酸氨氯地平/氢氯噻嗪）已在日本上市。Micatrio由AT1受体拮抗体替米沙坦（Micardis），长效钙通道阻滞剂苯磺酸氨氯地平与噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪组成。这是第一个在日本上市的包含血管紧张素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂以及小剂量利尿剂组成的复方药物。该药具有强效的抗高血压作用，且药效可持续达24小时。与日本现有的含有替米沙坦的药物类似，该药将由日本勃林格殷格翰公司生产，由安斯泰来分销，并由两家公司共同推广。（安斯泰来公司新闻稿）。

图为氢氯噻嗪结构

图为苯磺酸氨氯地平结构

图为替米沙坦结构

内分泌类药物

年11月22日，FDA批准Soliqua用于治疗2型糖尿病

FDA批准了赛诺菲公司的复方药物Soliqua/33用以治疗使用基础胰岛素（少于60U/天）或利西拉肽无效的成人2型糖尿病患者。Soliqua/33是由固定剂量的甘精胰岛素Lantus（U/mL）和一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利西拉肽（lixisenatide）组成的复方药物，每日只需注射一次。在一项位患者参与的为期30周的胰岛素强化治疗实验中，Soliqua/33相比于Lantus显示了更有效的降低糖化血红蛋白（HbA1c）作用（55%对比30%），达到了美国糖尿病协会的治疗目标（7%）。接受Soliqua/33与Lantus治疗的患者出现了相近的低血糖（低于70mg/dL）比例。除了低血糖之外，该药的主要副作用为恶心（10%），鼻咽炎（7%），腹泻（7%）和上呼吸道感染（5%）。Soliqua/33填装于专用注射器内，利用SoloStar技术控制每日一针的剂量在15-60U的甘精胰岛素和5-20mg的利西拉肽之间，并将于明年1月份在美国上市。FDA批准了对ZealandPharma公司一项万美元的里程碑付款和两位数百分比的净销售收入作为专利权费用。本月早些时候，欧洲药品管理局授权该药品在欧洲市场使用商品名Suliqua(TM)（参考ThomsonReutersDrugNews,November14,）。这种联合疗法已经提交包括欧盟在内的共10个市场进行监管审查。

图为甘精胰岛素（Lantus）

图为利西拉肽（lixisenatide）

年11月18日，FDA批准Intrarosa用于治疗绝经后女性的性交疼痛

FDA批准了Endoceutics公司的药物Intrarosa（prasterone）用于治疗绝经后女性由外阴和阴道萎缩引起的中度到重度的性交疼痛。Intrarosa是首个被FDA批准的含有去氢睾酮（dehydroepiandrosterone）活性成分的药物，它为每日使用一次的阴道栓剂。其治疗效果在一项共计12周的由名健康的年龄在40-80岁的女性参与的临床试验中被证实，这些女性均由于外阴和阴道萎缩正在经受性交疼痛的折磨。试验被随机分为两组，相对于使用阴道栓剂形式的安慰剂组，Intrarosa治疗组的性交疼痛有显著的减轻。一项持续12周的有安慰剂对照的临床试验和另一项持续52周的开放标签试验证实该了药物的安全性，其主要的副作用是阴道分泌物增加和不正常的实验室宫颈涂片检查。（FDA新闻稿）

图为去氢睾酮（Prasterone）

年11月14日，欧盟批准Parsabiv用于治疗血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进

欧盟委员会批准了Amgen公司的新药Parsabiv（etelcalcetide）上市用于接受血液透析治疗的慢性肾脏病患者的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗。Parsabiv是首个通过静脉注射给药的钙受体激动剂，可由医疗机构在血液透析结束后每周给药3次进行治疗。由于在三项不同的临床试验中均达到了首要治疗终点，Parsabiv被成功批准上市。其中包括两个有安慰剂对照的超过0人的临床试验和一项与西那卡塞（Cinacalcet）的头对头临床试验。此外，Parsabiv的次要治疗终点：甲状旁腺激素平均水平下降超过30%和超过50%的人数比例，也表现出了比西那卡塞更好的效果。（Amgen公司新闻稿）。

图为Etelcalcetide结构

胃肠道疾病

年11月25日，研究人员发现新型的高活性FXR激动剂EP-

来自EnantaPharmaceuticals的研究人员测试了新型法尼基衍生物X受体（FXR）激动剂EP-对非酒精性脂肪肝炎的治疗作用，并与正在临床III期的药物奥贝胆酸进行了对比。结果显示，EP-在CHO细胞系上表现出比奥贝胆酸高出倍的活性，其EC50分别为0.nM和nM。该化合物对胆汁酸受体TGR5的活性微弱，而奥贝胆酸可激活TGR5。EP-在Huh7细胞系中可最高以11倍且剂量依赖的引发小分子异源二聚体SHP的表达上调，高于仅能引发4倍表达上调的奥贝胆酸；在0.03nM的低浓度下，EP-即可引发SHP的表达量上调4倍，而同等浓度的奥贝胆酸是无效的。在小鼠C57BL/6体内试验中，口服0.1mg/kg的EP-的3天后，SHP增加了20倍，同时成纤维细胞生长因子-15（FGF15）的表达量也提高了6倍。此外，在相同剂量下，EP-也能上调肝脏中的SHP和Cyp7a1蛋白表达。综上所诉，EP-是一个比奥贝胆酸活性更强的FXR激动剂，能够调控FXR的目标基因表达和胆酸代谢，有望成为一种非酒精性脂肪肝炎的新型治疗方法。（Chau,M.D.etal.年第67届美国肝脏疾病学会年会(Nov11-16,Boston),Abst）。

血液与凝血功能疾病

年11月25日，Verseon公司报道新型直接凝血酶抑制剂VE-

Verseon公司的新型直接凝血酶抑制剂VE-及其同系列化合物在体外和体内试验中显示了一类独特的作用模式：与凝血酶的可逆共价结合。其中，VE-对凝血酶的抑制作用达到0.mM，并对其他丝氨酸蛋白酶表现出选择性。该化合物在小鼠的心脏旁路血栓形成实验中可剂量依赖的减小血栓的大小，同时具有可接受的CYP酶和hERG抑制活性，并在AMES实验和哺乳动物微核形成实验中没有表现出基因毒性。VE-在多物种的全血、血浆、肝细胞和肝微粒体中均表现出稳定性。渗透性实验暗示该化合物具有可接受的人体口服生物利用度，在小鼠和狗体内的生物利用度表现良好。其清除过程主要依赖粪便排泄，少量由尿液排出。小鼠急毒实验中，VE-单次口服剂量可容忍至mg/kg，7天多次口服给药剂量为mg/kg。关于该化合物的进一步临床前毒理研究正在计划之中。（Xu,C.etal.年美国心脏学会(Nov12-16,NewOrleans),AbstT）。

抗感染药物

年11月21日，MSDK.K.公司在日本上市elbasvir和grazoprevir两款新药

默沙东在日本刚刚上市了两款口服丙型肝炎新药，分别为50mg的Erelsa（elbasvir）片剂和50mg的Grazyna（grazoprevirhydrate）片剂。NS5A抑制剂Erelsa和NS3/4A蛋白酶抑制剂和Grazyna均由MerckCo开发，用于基因1型慢性丙肝或代偿性丙型肝硬化患者的病毒血症治疗，每日一剂，持续12周。在日本进行的II/III期针对于基因1型慢性丙肝病人的临床试验中，Erelsa和Grazyna对不同背景的患者（不同治疗历史、性别、IL28B基因型、有无耐药性等）均显示了有效性和安全性，其中包括中度至重度的肾功能损伤患者。（MSDK.K.新闻稿）。

图为Grazoprevir结构

图为Elbasvir结构

抗感染药物

年11月11日，FDA批准Vemlidy用于治疗慢性乙肝

吉利德公司的新药Vemlidy（替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，25mg，每日一次）获得美国FDA批准，用于代偿性肝病的慢性乙肝病毒感染。Vemlidy是一种创新的靶向性替诺福韦前药，与先前产品mg的Viread（替诺福韦酯富马酸盐，tenofovirdisoproxilfumarate)相比，只需要少于十分之一的剂量便可获得相似的抗病毒效用。临床数据显示，Vemlidy具有更好的血浆稳定性，同时能够更有效地将替诺福韦递送给肝细胞。由于用药剂量更低，Vemlidy能够改善患者肾脏和骨骼的安全风险。Vemlidy在两个国际型III期临床试验（研究和研究）中，获得了长达48周的数据支持。共有1名初治和有治疗史的慢性HBV感染成人患者参与了上述试验。研究和研究分别招募了例HBeAg阴性患者和名HBeAg阳性患者使用Vemlidy或Viread做对比治疗。两个研究都达到了主要临床研究终点：在治疗第48周后，Vemlidy治疗组中血浆HBV的DNA水平低于29IU/mL的人数百分比不低于Viread组。对数据分析后发现，Vemlidy治疗组患者的骨骼、肾脏实验室参数相比Viread治疗组有明显改善，且血清转氨酶水平恢复正常的比例更高。Vemlidy和Viread在两项研究中耐受性均良好，因为不良事件终止治疗的人数比例分别为1%和1.2%，主要不良反应包括头痛、腹痛、疲劳、咳嗽、恶心、背痛，且发生率相似。Vemlidy在产品标签中有一个黑框警告，提示其潜在的乳酸中毒风险、严重的脂肪性的肝肿大风险和用药后急性乙肝加重的风险。（吉利德公司新闻稿）。

图为替诺福韦酯富马酸盐（Tenofovirdisoproxilfumarate）

图为替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐（Tenofoviralafenamidefumarate）

精神类疾病

年11月28日，新颖的TRPC4/5抑制剂有望用于焦虑症和抑郁症的治疗

OnoPharmaceutical公司研发人员与其合作者报道了TRPC4/5（瞬时感受器电位阳离子通道C家族4和5亚型）抑制剂ONO-的体内研究进展。在正常小鼠中，该化合物能明显增加小鼠的社交活动时间和十字高架迷宫的开臂滞留时间，其抗焦虑作用与其他对照药品相似。ONO-可以抑制由药物CCK4导致的开臂滞留时间减少和由药物MK导致的社交时间减少。同时，该化合物可显著的抑制小鼠总运动量的增加，还可以减少OB小鼠学习避暗实验的次数而不影响假手术组小鼠。上述实验显示，ONO-具有抗焦虑和抗抑郁作用，而抑制TRPC4/5可能是一种潜在的治疗焦虑和抑郁的有效手段。（Niwa,T.etal.年第46次美国神经科学学会年会(Nov12-16,SanDiego),Abst.10）。

年11月17日，SUVN-在动物精神病模型中显示抗抑郁作用

SuvenLifeSciences的科学家披露了化合物SUVN-在多种动物模型上的研究数据。该化合物对多种神经系统靶点具有高亲和力，对5-羟色胺5-HT1A，5-HT2A受体，多巴胺D2S，D2L受体和肾上腺素受体alpha1B的亲和力分别为1.8，0.8，2.03，1.94和0.72nM，对组胺H1受体的亲和力为15.7nM。大鼠口服3mg/kg该化合物的Cmax,tmax,AUC0-24h,t1/2和MRTlast分别为ng·h/mL，1.6h，1.1h，33mL/min/kg和4.4L/kg，对比于注射给药1mg/kg的AUC0-24h,t1/2，MRTlast，清除率和Vss分别为ng·h/mL，1.6h，1.1h，33mL/min/kg和4.4L/kg；其生物利用度为43%。该化合物在脑脊液，大脑和血浆中的浓度分别为：0.5小时：6.8，和nM；1小时：7.1，和74nM；2小时：6.9，85和42nM和4小时：5.1，99和37nM，相应的脑与血浆浓度比分别为1.18，1.52，2.06和2.79。SUVN-可以剂量依赖的减少大鼠的条件性回避反应并抑制由MK-和安非他明引起的大鼠高自发活动。SUVN-表现出了足够大的安全窗范围，有望用于抗焦虑和精神分裂症的治疗。（Muddana,N.etal.年第46次美国神经科学学会年会(Nov12-16,SanDiego),Abst.01）。

肾脏和尿路系统疾病

年11月24日，溶血磷脂酸受体可作为糖尿病肾病的治疗靶点

百时美施贵宝的研究者报道了一个新型的选择性溶血磷脂酸（LPA）受体-1的拮抗剂BMS-对糖尿病肾病的治疗效果。在eNOS-/-db/db小鼠模型中，BMS-（20mg/kg/day）可以显著减少蛋白尿水平，它与空白对照和阳性药物的血清蛋白/肌酐比例分别为，和mg/mg。化合物同时可以降低巨噬细胞浸润和减缓足细胞减少，这些结果均显示溶血磷脂酸受体-1有望成为糖尿病肾病的治疗靶点。（Zhang,M.-Z.etal.年美国肾脏学会年会(Nov15-20,Chicago),AbstTH-PO）。

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