新药特殊审评依据国际多中心试验中的216
2018-10-15 来源：不详 浏览次数：次枸橼酸托法替布片审评概述
类风湿关节炎(RA)是一种以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫病，如不及时给予规范治疗，病情可逐渐加重，最后导致畸形、关节强直和功能丧失，是临床常见的主要致残性疾病之一。该病在我国患病人数近万，致残率高，给社会和患者均造成沉重的负担。
读：临床急需。
治疗RA的常用药物有三类：非甾体类抗炎药(NSAID)、皮质醇类和缓解病情的抗风湿药(DMARD)。NSAID、皮质醇类药物和生物制剂DMARD起效快，而非生物制剂DMARD要数周或数月才能显示临床疗效。尽管NSAID和DMARD都能改善活动性RA的症状，但只有DMARD证实可延缓关节结构破坏进展，尤其是生物制剂DMARD在症状改善幅度方面的疗效更明显，延缓结构破坏进展的程度提高。然而，生物制剂DMARD需注射给药，影响患者依从性，有些生物制剂的疗效有限和/或逐渐减弱。
读：生物制剂DMARD类效果更好。
枸橼酸托法替布片是首个作用机制的JAK通路抑制剂，是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂。该产品由美国辉瑞公司研发，已于年11月6日在美国首先批准上市，目前，已在美国、日本、俄罗斯、澳大利亚、加拿大等全球50多个国家和地区获得上市批准。本次在我国批准用于治疗甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎，剂量为口服5mgBID。
读：国外50多个国家上市，表明安全性好，风险可控。
支持该产品在我国注册上市的主要临床数据来自一项全球国际多中心Ⅲ期研究A，以及一项在中国健康志愿者进行的药代动力学研究A。
研究A是在全球开展的一项支持该产品上市的关键III期研究，该研究为期1年、采用双盲、安慰剂对照、平行分组设计，在非生物制剂DMARD疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中评价托法替布的疗效和安全性。共入组例患者，含例中国大陆患者，其中例接受至少一剂研究药物。FAS(全分析集)主要疗效结果：1）第6个月时ACR20有效率：托法替布5mgBID显示了与安慰剂相比有统计学显著性差异(P0.)和有临床意义的RA症状和体征减轻，差值为21.52(95%CI:12.39,30.65)，中国亚组为33.35(95%CI:16.19,50.50),p=0.；2）第3个月时HAQ-DI相对基线变化：托法替布5mgBID显示了与安慰剂相比有统计学显著性差异(P0.)和有临床意义的躯体功能改善，LS平均值差异为-0.26(95%CI:-0.35,-0.16)，中国亚组LS平均值差异为-0.23(95%CI:-0.40,-0.05)，p0.；3）第6个月时与安慰剂相比达到DAS28-4(ESR)2.6的患者比例：托法替布5mgBID达到DAS28-4(ESR)2.6的患者比例为24例[9.13%]，与安慰剂相比有统计学显著差异（P=0.），中国亚组达到DAS28-4(ESR)2.6的受试者比例为6例受试者(7.06%)，与安慰剂组只有1例(2.27%)相比，具有显著改善。此外，与安慰剂治疗相比，托法替布5mgBID可直至第6个月有效改善RA受试者类风湿关节炎的体征和症状相关的次要终点（DAS28-4[ESR]和DAS28-3[CRP]）；对于所有的ACR评估要素(关节计数、关节炎疼痛的受试者评估、患者对关节炎的总体评估、医师对关节炎总体评估、CRP和HAQ-DI评分)，托法替布5mgBID治疗的受试者显示出一致的改善，疗效反应维持12个月；安慰剂组受试者，在使用安慰剂3-6个月后接受托法替布5mgBID治疗升级后，全部疗效指标均显示出改善（ACR20,ACR50,ACR70,HAQ-DI,DAS28-3[CRP]和DAS28-4[ESR]）。
研究A为在12名中国健康受试者进行的一项药代研究，单次和多次(BID)口服托法替布10mg后观察到的血浆药代动力学特征为快速吸收(Tmax0.5小时)和消除(为2.5-3.3小时)。每日两次给药约24小时内达到稳态并且无药物蓄积。就16项托法替布I期研究的健康志愿者数据进行群体药代动力混合模型分析，其结果表明典型AUC和典型Cmax的差异均较小，无人种差异。中国健康受试者托法替布的PK特征与高加索白种人受试者相似。
读：产品临床应用有效。
安全性方面，全球7项RA临床研究，约3例患者的数据显示总体安全性特征与DMARD生物制剂相似。最严重的不良事件为严重感染，包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染，常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染(分别为4%，3%和2%的患者)。研究A中报告的不良事件的发生频率和严重程度与全球的其他临床研究结果相似，中国患者和所有人群的安全性特征相似。上市后安全性数据表明(自首次获准上市以来)，上市后观察到的安全性特征与临床试验结果一致，本品的安全性特征未发生改变。
读：产品安全性可控。
基于现有数据，本品用于中国甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者的安全有效性依据比较充分。该产品在我国上市，将为中度至重度活动性类风湿关节炎患者提供新作用机制的口服治疗药物。
读：产品安全有效，服用方便，所以批准了。
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