35亿乙肝患者福音乙肝新药TAF2

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乙肝到底有多严重？

病毒性肝炎可分为甲、乙、丙、丁、戊型，虽然病毒类型不同，但都足以对人造成严重危害。其中，乙肝和丙肝会导致肝硬化和肝癌，给全世界带来严重的疾病负担。慢性乙型肝炎(简称乙肝)是指乙肝病毒检测呈阳性，病程半年以上，或发病日期不明，有慢性肝炎临床表现者。

在世界范围内，乙肝患者多达3.5-4亿，乙肝可导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接原因。我国是乙肝大国，全国13亿人口中有1亿人感染慢性乙肝病毒(HBV)，约占全球乙肝携带者的1/3，且我国乙肝发病率持续上升。

目前市场上治疗乙型肝炎的药物

慢性乙肝至今未找到治愈方法，严重威胁人类健康。乙肝复杂多变，治疗周期长。清除病毒以防止肝脏并发症和恢复健康是乙肝治疗的目的。近年来，许多学者都在试图寻找新的反HBV策略。

根据中国《慢性乙型肝炎防治指南》(版)，我国已批准普通干扰素(IFN-)和聚乙二醇干扰素-治疗慢性乙肝；介绍了5种口服核苷类似物，包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯和拉米夫定。

(1)口服核苷类似物：

核苷类似物能有效抑制乙肝病毒的复制，安全易用。目前，拉米夫定(Hepudine)、阿德福韦酯(Heweili)、郑明、代丁等。)、恩替卡韦(Boluddin)、替比夫定(Subivudine)和吉利德的上市药物Viread(tenofovirdisoprosilfuramate，简称TDF)这些核苷类似物具有“有效、可行、安全”的优点，但也存在一些缺点，如疗程不固定、易出现病毒耐药、停药后易复发等

(2)注射干扰素：

包括普通干扰素A和聚乙二醇干扰素A，聚乙二醇干扰素A是一种通过调节免疫来抵抗病毒感染的生物制剂。干扰素治疗的优点是疗程固定，无病毒耐药性，血清转换率高，疗效持久，具有调节免疫和抗病毒的双重作用。缺点是皮下注射，价格高，不良反应多等。(流感样综合征、骨髓抑制、精神障碍等。).有妊娠、精神病、酒精中毒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。

(3)未来疗法：RNA干扰的功能性治愈。

RNA干扰(RNAinterference，RNAi)技术是指生物进化过程中的高度保守现象，由双链RNA(dsRNA)诱导，对同源mRNA进行高效、特异的降解。这项技术获得了年诺贝尔医学/生理学奖。

年，总部位于美国加州的Arrowhead公司发布了基于RNAi技术治疗乙肝的两种管道药物ARC-和ARC-的研究进展，其原理是通过RNA干扰阻断乙肝病毒部分蛋白的表达，导致病毒无法增殖。然后利用人体免疫系统清理残留的病毒，实现乙肝表面抗原(HBsAg)的免疫清洁和血清学转换。

Arrowhead近日在美国肝病研究协会年年会(AASLD)上发布了最新数据：ARC-结合了公司的两种特殊siRNA序列(DPC)，经过特殊改造，具有更好的稳定性和靶向性。它可以有效地降低动物模型中CCCNA的水平(宿主细胞中的HBVcccDNA是病毒复制和存活的关键)。然而，该药物尚未经过正式的人体临床试验。

(4)新型核苷逆转录酶抑制剂TAF

最近，吉利德的反病毒管道再次收到重大消息。该公司正在研究的另一种抗病毒药物TAF已成功应用于治疗乙型肝炎(HBV)的两个三期临床试验(研究和)，达到了研究的主要终点。吉利计划在年第一季度向美国和欧盟提交TAF乙肝治疗公司的上市申请。

TAF的优点：当低于1/10剂量的Viread时，具有非常高的抗病毒效果。

VI是一种新的核苷酸逆转录酶抑制剂，是抗慢性乙型肝炎药物的重要发展。通过干扰乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒的复制，降低血清和肝组织中的病毒载量。

替诺福韦酯(TAF)是一种新的核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)。作为新合成的替诺福韦磷酸化前药，每日口服一次，血浆稳定性优于维瑞安。进入乙肝感染细胞后仍能保持最大的完整性。并且在之前的临床试验中，该药已被证明在剂量低于1/10Viread的情况下具有非常高的抗病毒效果，同时还能改善肾功能和骨参数。

TAF的前景将取代维里德。

目前被应用于人类免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）等的病毒感染性疾病。吉利德公司保留Viread在香港、新加坡、韩国和台湾地区的独有上市权；葛兰素史克保留Viread在中国上市的独有上市权利，并且负责Viread用于治疗HBV的注册，Viread在年的销售额达到了11亿美元。分析师预计：TAF有望取代Viread，成为吉利德巩固其在感染性肝炎治疗领域领导者地位的利器。

关于TAF2个III期研究：Study和Study

此次公布的2个III期研究均为随机、双盲、96周III期临床研究，在例既往未接受治疗（初治）和已接受治疗（经治）的乙肝（HBV）成人患者中开展。

研究评估了TAF（25mg剂量）用于既往未接受治疗（初治）和已经接受治疗（经治）的乙肝e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者、HBeAg阳性乙肝患者的疗效和安全性。根据治疗48周时实现HBVDNA水平＜29IU/mL的患者比例，研究数据证明了TAF相对于吉利德抗病毒药物Viread的非劣效性；与Viread相比，TAF还改善了肾功能和骨骼安全参数。这2个研究的详细数据也将在未来召开的科学会议上公布。

主要终点：实现血浆HBVDNA水平＜29IU/mL的患者比例

Study中，例乙肝e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者以2：1的比例，随机接受TAF（n=）或Viread（n=）治疗。数据显示，在研究的第48周，TAF治疗组实现HBVDNA水平＜29IU/mL的患者比例为94.0%（n=/），Viread治疗组数据为92.9%（n=/），达到了非劣效性主要终点（CI-3.6%-+7.2%，p=0.47）。

Study中，例乙肝e抗原（HBeAg）阳性乙肝患者以2：1的比例，随机接受TAF（n=）或Viread（n=）治疗。数据显示，在研究的第48周，TAF治疗组实现HBVDNA水平＜29IU/mL的患者比例为63.9%（n=/），Viread治疗组数据为66.8%（n=/），达到了非劣效性主要终点（CI-9.8%-+2.6%，p=0.25）。

关键次要终点：48周时髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线的变化，48周时血清肌酐（ALT）从基线的变化。

2个研究中，在第48周时，与Viread治疗组相比，TAF治疗组髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线取得了显著更小的平均百分比降幅（p＜0.）。说明肾功能和骨骼参数变化方面，TAF方案优于Viread方案。

研究中，采用中心实验室cut-off值和美国肝病研究协会（AASLD）2种标准来评价血清ALT水平的正常化。当采用AASLD标准评价时，与Viread治疗组相比，TAF治疗组在ALT正常化表现出统计学意义的显著提高；当采用中心实验室cut-off值（定义正常化在一个较高的ALT水平）评价时，2个治疗组ALT正常化无统计学显著差异。

Study研究中，TAF治疗组观察到了较小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外，2个研究中，估计的肾小球滤过率（eGFR）从基线到48周的中位变化，有利于TAF组（p＜0.01）。

安全性评价：因不良反应停药

Study研究中，TAF组为0.7%（n=2），Viread组为0.7%（n=1）；Study研究中，TAF组为1.0%（n=6），Viread组为1.0%（n=3）。

2个研究中，最长报告的不良反应包括头痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽，TAF组发生率与Viread组相似。

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