淋巴瘤专家共识2016滤泡性淋巴瘤
2019-3-31 来源：不详 浏览次数：次滤泡性淋巴瘤淋巴瘤
回顾，展望
作者｜徐兵（医院）
滤泡淋巴瘤（Follicularlymphoma，FL）是B细胞淋巴瘤中较常见的类型，来源于生发中心B细胞。中国FL约占NHL患者的8.1%～23.5%。现就年滤泡淋巴瘤的诊治进展进行简要的回顾和展望。
1年WHO关于FL病理类型的更新
WHO版在原FL基础上提出2个特殊亚类以及2个独立疾病分类。两个特殊亚类为原位滤泡肿瘤及十二指肠型FL。原位滤泡肿瘤（ISFN），即旧版“原位滤泡淋巴瘤”，改为ISFN是为强调其极少发展为真正的FL。十二指肠型FL则指局限于十二指肠黏膜或黏膜下层的低级别FL，绝大多数不需要治疗。
两个独立分类为儿童型FL及伴IRF4异常的大B细胞淋巴瘤。儿童型FL具有缺乏BCL2重排及细胞增殖指数高的特点，该类型预后良好。伴IRF4异常的大B细胞淋巴瘤则在细胞起源上常为生发中心型，细胞强表达IRF4/MUM1，常同时表达BCL6及伴高增殖指数，大部分病例有IGH/IRF4重排，有时同时有BCL6重排，但缺乏BCL2重排。这类淋巴瘤较儿童型FL侵袭性强，但对治疗反应良好。
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影响FL的预后因素
随着二代测序等技术的发展，基因异常对FL预后的影响也越来越引起重视，m7-FLIPI预后模型的提出，首次将分子遗传学因素引入FL的预后评估，在FLIPI评分的基础上进一步精确分层和判断预后。
TakekiMitsui等通过G显带的方法筛选利妥昔单抗治疗时代对FL具有预后价值的染色体异常，多因素分析显示，＋21或＞3个细胞遗传学异常是导致不良PFS的独立预后因素，而3q27或＋21是导致不良OS的独立预后因素。
ConnieBatlevi等的研究显示在诊断到开始治疗期间，若FLIPI评分出现进展，会导致FL患者的1年PFS及2年PFS下降。
DaisukeKato等研究发现在骨髓形态学检查未发现肿瘤累及的患者中，通过PCR技术检测Bcl-2/IgH重排和/或流式细胞学技术可发现骨髓微小累及的FL患者。这类患者3年PFS显著低于完全无骨髓累及患者，而与形态骨髓累及患者的3年PFS相似，提示应用流式或PCR方法可发现骨髓微小累及的FL患者，这类患者预后与形态学发现骨髓累及是一致的。
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FL一线治疗策略
目前认为受累野放疗是早期FL患者的标准治疗，在此基础上联合利妥昔单抗是否能进一步改善预后？RuellaM等的随机对照研究观察了10年生存数据，研究显示，利妥昔单抗联合受累野放疗组的10年PFS率显著优于单用受累野放疗组（64.6%对50.7%，P＜0.05）。但2组患者的10年OS率并无统计学差异（94.4%对83.6%，P＜0.05）。
对有治疗指征的中晚期FL患者，利妥昔单抗联合传统化疗作为FL一线治疗方案已可使5年OS率达到90%以上。目前临床研究方向是如何在减低传统化疗毒性的基础上，维持甚至提高疗效。EvaKimby等研究了利妥昔单抗联合来那度胺对比利妥昔单抗单药作为一线治疗FL的疗效。结果显示，联合治疗组和单药治疗组的CR/Cru率为61%对36%，联合治疗组明显改善了30个月时完全缓解率（CR30）（42%对19%），明显延长至下次抗淋巴瘤治疗的时间（TTNT）（中位未达对2.1年），但3年时总生存率无明显差异（93%对92%）；3级以上不良反应在联合治疗组中更多见。
年ASH大会的亮点之一，是公布了新型CD20单抗obinutuzumab（GA）在有治疗指征的中晚期FL中的疗效优于利妥昔单抗。该随机对照研究纳入位初治FL患者，对比利妥昔单抗联合化疗及序贯维持治疗与obinutuzumab联合化疗及序贯维持治疗的疗效。结果显示，obinutuzumab组3年PFS率显著优于利妥昔单抗组（80.0%对73.3%P＝0.），但obinutuzumab组ORR（88.5%对86.9%）及3年OS率（94.0%对92.1%）与利妥昔单抗组均无显著性差异。而3~5级和严重的不良反应在obinutuzumab组中更多见（74.6%对67.8%）。
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难治复发FL治疗策略
年，多项致力于改善难治复发FL疗效的临床研究结果公布。
ASH大会上公布了利妥昔单抗、苯达莫司汀、米托蒽醌联合地塞米松治疗及序贯利妥昔单抗维持治疗的临床研究结果。研究纳入60例难治复发的FL患者，中位随访24.4个月，ORR为88.5%、CR率为58.5%、中位PFS及中位OS均未达到；该方案的3/4级血液学毒性主要为粒细胞缺乏（60%），3/4级非血液学毒性主要为感染（8%)；研究提示，该方案安全有效。
另一项硼替佐米联合利妥昔单抗治疗难治复发FL的Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为64%、CR率为47%、5年PFS率34%、5年OS率达70%，该方案最常见的3/4级毒副反应为血小板减少（18%）周围神经病变（13%）以及粒细胞减少（2%）。
新的靶向药物单药或联合免疫化疗治疗难治复发FL亦是目前研究热点之一，年ASH报道了新型Bcl-2抑制剂venetoclax、依鲁替尼及polatuzumab、vedotin等治疗难治复发FL的中期研究结果，显示单药有效，但有效率不高，而联合免疫化疗后疗效明显提高，能较好改善难治复发FL的以后，期待进一步进行大宗临床研究。
展望
滤泡淋巴瘤作为低度恶性B细胞源性肿瘤，展望未来，我们期待有更加精准的预后模型，能更精确筛查高危FL患者，采用更加及时、积极和有效的治疗，以改善这类患者预后。利妥昔单抗联合受累野放疗治疗有望成为早期FL患者标准治疗，新型CD20单抗联合受累野放疗是否能进一步改善早期FL患者预后值得期待。对于中晚期FL患者，目前仍认为是不可治愈的疾病，延长生存期和改善生活质量是这类患者的重要治疗策略，治疗要避免“过度治疗”，应严格根据治疗指证和患者具体情况选择合理的治疗策略；利妥昔单抗联合传统化疗仍是目前有治疗指征的中晚期FL患者的一线治疗方案，未来新型单抗和新的靶向药物的联合应用有望进一步改善初治和难治复发FL预后，但也需认真评估其毒副作用和药物经济学等因素。
点评
作者｜双跃荣（医院）
滤泡淋巴瘤治疗取得了进展，但是没有突破性成果。进展主要包括以下几个方面：
1.版WHO淋巴肿瘤分类对FL提出新的FL病理亚型、特殊部位的FL,独立疾病的概念：儿童型FL、十二指肠型FL和原位滤泡肿瘤（ISFN）。病理分类的改变，也带来治疗策略的改变，这几种FL和疾病大部分可治愈，不需要治疗：①儿童型FL是FL新的亚型，主要发生在儿童，也见于成人；它的病理特点是缺乏Bcl-2重排，一般病变比较局限，预后良好，不需要治疗。②十二指肠FL，是低级别的FL。很多病人可自愈，不需要治疗。③原位滤泡肿瘤，主要是外周血中的t（14；18）（q32；q21）异常的B淋巴瘤异常增生，停留在滤泡的生发中心，实际上不是淋巴瘤，是一种原位滤泡疾病，可以进展为FL。
2.FL属于惰性淋巴瘤，而放疗在惰性淋巴瘤治疗中占有很重要的地位。针对早期FL、晚期FL免疫化疗后残留患者，可选用放疗作为治疗手段。总得来说，放疗的作用不容忽视。
3.用化疗防止FL转化为侵袭性淋巴瘤这种做法不可取。转化是因为肿瘤克隆的突变，也可能是耐药的亚克隆的存在，所以使用化疗并不能阻止转化。
4.现在涌现出很多新靶向药物，如来那度胺、依鲁替尼、PD-1单抗、CART，治疗FL滤泡淋巴瘤取得较好的效果，副作用相对较轻，为此，有学者认为去化疗的方案治疗FL的时代已到来，我认为应该要谨慎，因为传统R-CHOP和BR治疗FL可获得长期缓解而不复发，而新靶向药的疗效并没有明显超过传统的免疫化疗方案，也有一定副作用，且价格昂贵，期待更多的大宗临床研究。
点评
作者
高子芬（北京大学基础医学院病理学系血液病理研究室）
有临床医师提问：“医院病理科签发的滤泡性淋巴瘤（FL）报告好像比以前少了，实际发病是这样的吗？”结合这个问题，我想是这样的：
FL是淋巴结滤泡内的细胞起源的、多形成滤泡样(结节状)结构的B细胞淋巴瘤，当然疾病的晚期瘤细胞可以将滤泡指突状细胞网（FDC）完全破坏了，瘤细胞完全散在分布，难以观察到滤泡样（结节状）结构。但绝大多数病例还是依据组织学形态即肿瘤的结构和肿瘤细胞的特点进行思考的，并结合蛋白水平检测进行诊断的。
由于淋巴瘤的异质性很大，近些年来结合基因学和遗传学改变的精准诊断越来越受到中科技术让白癜风患者早绽笑容白癜风可以医治吗
