格列卫治疗慢性粒细胞白血病的几个问题

慢性粒细胞白血病是慢性骨髓增生性疾病，约95%有标志性Ph染色体t(9;22)(q34;q11)形成bcr-abl融合基因，编码p蛋白与CML发病有关。CML临床病程可分三期：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP），治疗CML目的不仅要控制症状取得血液学完全缓解（CHR），更重要是消灭PH+/bcr-abl+细胞以取得细胞遗传学和分子水平的完全缓解。

自年，选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶药-格列卫(甲磺酸伊马替尼)应用于临床治疗CML，取得令人振奋的效果。年欧美已将其取代传统治疗作为治疗CML的一线药物。现就格列卫治疗CML的一些问题加以复习。

1Euro积分——新的CML预后积分系统

预测CML的预后对治疗方案的制定有积极实用性。年国际CML预后因素设计合作组前瞻性研究例，提出新的预后积分系统——Euro积分，以年龄、脾大(从左肋缘下计)、原始细胞百分率、血小板数、嗜酸粒细胞百分率和嗜碱粒细胞百分率，在初诊时按下列公式计算：[0.×年龄+0.×脾大小+0.×原始细胞百分率+0.×嗜酸粒细胞百分率+0.×嗜碱粒细胞百分率+1.×血小板数]×。（其中，年龄50岁为0，其余为1；脾大小指至左肋缘下大小，单位为cm；原始细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞百分率若3%为0，其余为1；血小板数×/L为0，其余为1)。

积分≤为低危，中位生存期96个月，9a生存率41%，积分~为中危，中位生存期和9a生存率分别为65个月和0.16%；积分＞为高危，中位生存期和9a生存率分别为42个月和0。

2格列卫对CML各期的疗效

初治或复治CML-CP、AP和BP，干扰素α治疗无效以及干细胞移植后复发都可用格列卫治疗。疗效远较干扰素α为基础的方案为优。

对CP，95%可取得CHR，41%~68%可CCR，60%~85%可MCR，5%~10%可达CMR。用量一般mg/d。

对AP的疗效较差，37%可CHR，21%可回到CP，19%可CCR，28%可MCR。剂量至少mg/d。

对BP的疗效最差，14%可CHR，18%可MCR。剂量至少mg/d。剂量较大疗效可更好。

3格列卫耐药及其对策

3.1格列卫耐药标准

以格列卫标准剂量（mg/d）为准，下列之一均可视为耐药：

1）用药3个月未达CHR；

2）用药3个月Ph+细胞仍＞95%或用药6个月仍＞35%；

3）血液学达CHR，用标量维持中又不符合CHR；

4）已取得CCR，维持治疗中又不符合CCR

5）已取得CCR，但分子水平bcr-abl/abl比值＞0.%。

3.2格列卫耐药机制

耐药机制复杂，50%~90%耐药由bcr-abl点突变或其基因组或转录水平扩增所致。治疗过程中发生bcr-abl点突变约15%；发生扩增约24%。细胞遗传学演化37.5%。其他机制尚有：α1酸性糖蛋白（AGP）使细胞内格列卫减少并结合灭活；细胞色素p酶活性增强，格列卫分解增多；多药耐药基因及其蛋白Pgp过度表达及细胞生存信号途径代偿性激活不再依赖bcr-abl。

3.3格列卫耐药的逆转策略

应根据耐药机制采取相应对策。对bcr-abl扩增者可增加格列卫剂量或暂停格列卫一段时间再用可恢复敏感性。

对mdr1/Pgp过度表达引发的耐药可用维拉帕米。环孢霉素A或PSC。法呢基转移酶抑制剂（FTI）SCH可抑制mdr-1/Pgp，又能选择性抑制bcr-abl+细胞和Ras信号。另一种FTIR亦有作用。

对AGP所致耐药可用红霉毒结合来逆转。

对细胞色素p酶活性过度，正如此酶分解全反式维甲酸那样可用酮康唑来拮抗。

联合应用常规细胞毒药物有助于逆转耐药，需注意配伍。与格列卫有相加或协同作用的药物有：阿糖胞苷、足叶乙苷、干扰素、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素、阿霉素、马利兰、长春新碱、皮质激素、氟达拉滨、高三尖杉酯碱和亚砷酸。有拮抗的药物有羟基脲、甲氨蝶呤、托普替康和二氯脱氧腺苷。

采用新一代bcr-abl抑制剂PD或PD，活性分别较格列卫强20倍和倍。格列卫选择性与abl非活性构型结合不能抑制abl活化型的活性，而PD不但可与非活性abl结合，也能与abl活化型相互作用，更有效抑制总酶活性，还可阻滞abl活化袢的磷酸化，与格列卫无交叉耐药，对耐格列卫的bcr-abl点突变TI和EK都有作用。

阻断bcr-abl下游的细胞信号途径，用FTI阻断Ras途径，用wortmannin或LY292抑制磷酯酰肌醇3-激酶（PI3K）阻滞CML细胞生长增生。

4格列卫的毒副作用

4.1非血液学毒副作用

多种多样，按发生率多少排序如下浅表水肿（53.2%）、恶心（42.5%）、肌痉挛（35.4%）、肌肉骨骼痛（33.6%）、皮疹（31.9%）、疲乏（30.7%）、腹泻（30.3%）、头痛（28.5%）、关节痛（26.7%）、腹痛（23.4%）、肌痛（20.9%）、鼻咽炎（19.2%）、出血（18.9%）、消化不良（15.1%）、呕吐（14.7%）、咽喉痛（14.2%）、眩晕（13.2%）、咳嗽（12.5%）、上呼吸道感染（12.5%）、发热（11.8%）、体重增加（11.6%）、嗜睡（11.4%）、抑郁（8.9%）、便秘（7.5%）、寒战（6.9%）、焦虑（6.5%）、气短（6.5%）、瘙痒（6.5%）、流感样反应（6.4%）、盗汗（6.4%）、厌食（4.7%）、多汗（3.3%）、脱发（2.2%）。肌肉肿胀疼痛可能系格列卫抑制血小板源生长因子受体，降低间质液压，增加毛细血管至间质的液体渗漏转运所致肌肉水肿，停药后消退。

还可有结膜出血青光眼、带状疱疹、抽搐、月经过多、乳房发育、肺水肿、胸腔积液、剥脱性皮炎、肌酐升高、高胆红素血症、高肝酶血症、碱性磷酸酶升高等。动物模型发现格列卫有致畸和精子生长障碍。

4.2格列卫的血液毒性

晚期CML用格列卫易出现严重骨髓抑制，长期骨髓抑制仅1%。

格列卫的问世是CML治疗史的一次突破，国外已将格列卫作为非移植CML治疗的标准一线方案（单用或联合用药）。我国普及应用格列卫尚难。结合文献及我们经验提出CML治疗如下：

1）有条件，年龄55岁又有合适供者可先以干扰素α和羟基脲或小剂量阿糖胞苷取得CHR后行异基因造血干细胞移植。如不宜作移植应首选格列卫及早治疗；对AP和BP以格列卫为佳。CML-CP治疗格列卫剂量至少mg/d，AP/BP至少mg/d。格列卫要长期应用。维持CMR2a始可考虑停药。

2）初治CML-CP可先用干扰素α+羟基脲（阿糖胞苷、高三尖杉酯碱）以取得CHR，有的可取得MCR。其后可以干扰素α5MU和阿糖胞苷20mg~40mg，每月10d维持。

3）对干扰素α耐药即：干扰素α治疗6个月未达CHR（血液学耐药）；治疗12个月，Ph+细胞仍65%（细胞遗传学耐药）或血液学或细胞遗传学复发者，应单用或联合应用格列卫。

4）对CML-CP晚期、AP和BP最好用格列卫。实在无条件，只能用传统化疗方案治疗。

5）为避免格列卫耐药，格列卫用量至少mg/d~mg/d，不能＜mg/d。疗程≥3个月。最好与干扰素α+阿糖胞苷联合。

6）用羟基脲者改用格列卫应先停羟基脲≥1周。