最新结果Viltolarsen治疗杜氏肌

杜氏肌营养不良(DMD)是由DMD基因突变导致抗肌萎缩蛋白功能缺失引起的。Viltolarsen（维托拉生）是一种外显子53跳跃疗法，可提高DMD患者抗肌萎缩蛋白的表达水平，稳定患者运动功能，延缓疾病进展。

年5月公布了Viltolarsen最新研究结果，这是一项2期、开放标签、为期周的长期扩展(LTE)研究(NCT)评估了Viltolarsen在4~10岁适合跳过外显子53治疗的DMD患者中的疗效和安全性。2期临床为期24周研究中的所有16名参与者都参加了这项LTE（图1为临床设计），为期总共周(4年)的随访时间。所有参与者均接受糖皮质激素治疗。定时功能测试与自然历史研究（CINRGDNHS）组进行比较。通过定时功能测试来评估疗效，每12周进行一次评估，评估内容：主要终点从仰卧起立的时间（TTSTAND）；次要终点包括跑/走10米的时间（TTRW）、爬4级楼的时间(TTCLIMB)、六分钟步行测试(6MWT)和北极星动态评估(NSAA)。

图1LTE研究的临床试验设计

完成最初为期24周的第2阶段研究的所有参与者(N=16)均符合条件并过渡到LTE研究。大多数参与者是白种人（15/16，94%），平均年龄为7.9岁。总体而言，两个剂量组参与者之间的基线特征是平衡的，且与CINRGDNHS对照相似。该研究的所有参与者和CINRGDNHS外部对照组均接受糖皮质激素的长期治疗。定时功能测试用于提示DMD进展。

主要疗效终点：从仰卧起立的时间(TTSTAND)在随访的前2年表现出运动功能稳定，并在接下来的2年中运动功能丧失明显减慢

对于主要疗效终点从仰卧起立的时间(TTSTAND)，接受Viltolarsen治疗的参与者在前2年表现出运动功能稳定，并在接下来的2年中运动功能丧失明显减慢，而CINRGDNHS对照组中整个4年期间观察到运动功能显著下降。?从第73周开始，TTSTAND（秒）相对于基线改善的变化具有统计学显著差异（P0.05），并且在第周仍保持显著差异，对于TTSTAND（速度），从第37周开始，?到第周仍保持显著差异（P0.05）（如图2）。

*P?0.05；?P?0.01；?P≤0.

图2主要疗效终点TTSTAND的变化

次要疗效终点：各项评价显示运动功能稳定，减缓病情进展，与历史对照相比有统计学差异

与CINRGDNHS对照组相比，次要终点跑/走10米的时间（TTRW）相对于基线的变化表明：接受Viltolarsen治疗的参与者在前2年运动功能稳定，并且在接下来的2年运动功能丧失明显减缓。TTRW相对于基线（秒）的变化在第73周开始时有显著差异（P?=0.01），并且在第周时保持显著差异（P≤0.0）。对于TTRW（速度），从第37周开始（P?=0.01）到第周仍保持显著差异（P≤0.0）（如图3）。

*P?0.05；?P?0.01；?P≤0.

图3次要疗效终点TTRW的变化

次要终点爬4级楼的时间：TTCLIMB（秒）在Viltolarsen和CINRGDNHS比较组之间没有显示出显著差异，而TTCLIMB（速度）在第73周(P?=0.01)和第周(P?=0.)时有显著差异（如图4）。

*P?0.05；?P?0.01；?P≤0.

图4次要疗效终点TTCLIMB的变化

此外，Viltolarsen治疗组在4年期间的六分钟步行测试（6MWT）距离同样显示出稳定的测量结果，北极星动态评估（NSAA）测量结果也是如此（如图5）。

图5次要疗效终点6MWT和NSAA的变化

安全性：Viltolarsen在LTE研究过程中不良事件主要为轻中度，无停药及死亡事件

Viltolarsen在LTE研究过程中的安全性是可以接受的，与最初24周研究中观察到的结果相当，不良事件主要为轻中度，最常报告的为咳嗽、鼻咽炎、跌倒、流感、挫伤、鼻塞、呕吐、头痛、发热和皮疹等，所有这些都随着患者康复而解决。本研究对患者的肾功能（包括胱抑素C）的实验室数据进行了随访，未报告有临床意义的发现。没有参与者因治疗中出现的不良事件而停止治疗，研究期间也没有发生死亡。

总之，本研究是迄今为止观察期最长的外显子53跳跃治疗临床试验，本研究已证明与历史对照相比Viltolarsen运动功能得到稳定、延缓疾病进展以及良好的安全性。根据这项为期4年LTE的结果，Viltolarsen可能成为适合外显子53跳跃的DMD患者的重要治疗策略。

参考文献

1.ClemensPR,RaoVK,ConnollyAM,HarperAD,MahJK,McDonaldCM,SmithEC,ZaidmanCM,NakagawaT;CINRGDNHSInvestigators;HoffmanEP.EfficacyandSafetyofViltolarseninBoysWithDuchenneMuscularDystrophy:ResultsFromthePhase2,Open-Label,4-YearExtensionStudy.JNeuromusculDis.;10(3):-.doi:10./JND-256.PMID:;PMCID:PMC.

审批编号09150031